研究内容

1. アミドの立体特性を活かしたユニークな芳香族分子構築

• 分子を構成する様々な官能基、部分構造の中でも、アミド結合はタンパク質の基本骨格でも あり、また多くの生理活性物質、分子集合体等の鍵構造として重要な機能を果たしている。一 般に、アミド結合及び類縁官能基であるウレア、グアニジノ結合は、水素結合部位に富んだグ ループとして、分子内もしくは分子間の電子的相互作用を意図して分子構築に用いられる。一 方、これら部分二重結合性を持つ官能基の立体挙動が分子の三次元構造や物性に関わることも 多い。本研究室では、芳香族アミド類が「N−メチル化されるとシス型構造を優先する」こと を見いだし、その一般性を示してきた(図1)。この立体特性は一見単純ではあるが、芳香族 多層構造やらせん構造の構築、分子スイッチへの応用などユニークな立体挙動を示す芳香族分 子を創製することができる。
  

  
  図1

  1) 芳香族多層構造の構築

  　 　ウレアやグアニジンのシス型構造では、2つの芳香環が向き合った構造をとる。複数の芳香 環を複数のシス型グアニジノ基で連結すると水溶性の芳香環多層構造を構築できる（図2）。 興味深いことに、多層グアニジンは二本鎖DNAのマイナーグルーブにぴったりとはまり込む。 また、メタ置換体の場合は、すべての軸不斉がRまたはSとなり、らせん様構造を形成する。 このらせん様構造は溶液中では非常に速い平衡下にある。
  

  
  図2

  2) 分子スイッチ

  　アセトアニリドの場合、N−メチル化によるシス型優先性は芳香環上置換基の電子的効果を 受ける。この特性を利用して、芳香環上に塩基性置換基を導入することで、酸の添加によって アミド基の立体をスイッチさせることができる（図3）。また、酸化還元や溶媒の種類によっ て立体を転換するアミド類も見いだしている。
  

  
  図3

2. 核内受容体を分子標的とした医薬化学研究

• 　核内受容体は、ステロイドホルモンや脂溶性ビタミン等の脂溶性低分子化合物が結合して初 めて特異的遺伝子発現の制御を行うリガンド依存的転写因子であり、分化、発生、代謝などの 重要な生命現象を厳密に調節している。近年、核内受容体が癌、骨粗鬆症、糖尿病、動脈硬化 など様々な疾患の発症と治療に関わっていることが示され、薬剤開発における重要な分子標的 と考えられてきた。本研究室では、核内受容体のリガンド依存的構造転換に基づいた「核内受 容体活性制御仮説」を提唱し、本仮説の検証と新たな核内受容体リガンド分子設計を行ってい る。

  1) 核内アンドロゲン受容体(AR)アンタゴニストの創製研究

  　ARアンタゴニスト(作用抑制剤)は前立腺癌のホルモン療法剤として用いられるが、AR の変異等に伴い薬剤耐性および癌増悪化を引きおこす。本研究室では、従来のアンタゴニスト とは構造の全く異なるARアンタゴニストを創製した(図4)。これらの化合物は、臨床的に 高い頻度で見られる変異ARを有する前立腺癌細胞に対しても増殖抑制を示すという生物特性 をもつ。
  

  
  図4

  2) ビタミンD受容体(VDR)アンタゴニストのピンポイント設計

  　ビタミンDは生体内で代謝活性化され、VDRに結合して、細胞分化、免疫機能、代謝等を 厳密に調整している。ビタミンD活性と癌、自己免疫疾患、骨疾患などとの関連から、何千も の合成誘導体(アゴニスト)が合成されてきたが、VDRアンタゴニストについてはわずか2 例しか報告がなかった。詳細なリガンド−受容体相互作用の解析から設計したラクタム誘導体 DLAM-1PがVDRアンタゴニストであることを見いだした。 一方、ビタミンD活性化合物については、天然の活性型ビタミンD3と同じセコステロイド骨 格を持つ誘導体がほとんどである。ビスフェノール誘導体をリード化合物として、その含窒素 誘導体を設計、合成したところ、新規VDRアゴニストを見いだした。本化合物は、アンドロ ゲン(AR)アンタゴニスト活性をあわせ持つデュアルリガンドであることも明らかとなった。